A kép csak illusztráció (Forrás: Pexels)
Egy matematikai modell segítségével azonosíthatták a kutatók a daganatos immunterápia egyik legfontosabb problémájának okát. A Kaliforniai Egyetem Irvine-i kampuszának tudósai szerint a szabályozó T-sejtek daganatba történő beáramlása jelentősen hozzájárulhat ahhoz, hogy a PD-1-gátló kezelés idővel elveszítse hatékonyságát, írja a StudyFinds.
A PD-1 működését blokkoló immunterápiás gyógyszerek alapvetően változtatták meg a daganatos betegségek kezelését, mivel segítenek az immunrendszernek felismerni és megtámadni a tumorsejteket. A legtöbb betegnél azonban a rák végül ismét növekedésnek indul, és az orvosok eddig nem tudták pontosan meghatározni ennek okát. A kutatók ezért matematikai modellt készítettek a daganat- és immunsejtek viselkedéséről, több száz szimulációt futtattak le, majd élő állatokon ellenőrizték az előrejelzéseket.
A Cancer Research című tudományos folyóiratban megjelent eredmények magyarázatot adhatnak egy olyan jelenségre, amelyet az onkológusok már évek óta tapasztalnak. Az immunellenőrzőpont-gátló kezelések, köztük a PD-1-inhibitorok, kezdetben figyelemre méltó eredményeket hozhatnak. Az előrehaladott melanómában szenvedők közel 40 százalékánál három évvel a kombinált PD-1- és CTLA-4-gátló kezelés megkezdése után sem romlik a betegség. A betegek többségénél azonban egy évtizeden belül bekövetkezik a daganat progressziója, ami azt mutatja, hogy a kedvező hatás gyakran nem bizonyul tartósnak.
A tudósok régóta tudják, hogy az immunellenőrzőpont-gátló kezelést követően egyre több szabályozó T-sejt, vagyis Treg halmozódik fel a daganatokban. Ezeknek az immunsejteknek normális körülmények között az a feladatuk, hogy megakadályozzák a szervezet saját szövetei elleni támadást. Eddig azonban nem lehetett biztosan tudni, hogy jelenlétük valóban ellenállóvá teszi-e a daganatot, vagy csupán kísérőjelenségről van szó.
A szimulációk és az egérkísérletek eredményei alapján a Treg-sejtek nagymértékű beáramlása az egyik fő oka annak, hogy a PD-1 immunterápia ebben az egérmodellben idővel hatástalanná vált. A kutatók ezt az összefüggést azzal is igazolták, hogy korlátozták e sejtek daganatba jutását.
Matematikai modellben vizsgálták a daganat és az immunrendszer kapcsolatát
Az immunrendszer hagyományos, egyenként végzett kísérletekkel történő vizsgálata lassú és költséges folyamat. A Rachel Sousa, John Lowengrub és Francesco Marangoni vezette kutatócsoport ezért olyan egyenletekből álló matematikai modellt készített, amely leírja a daganatsejtek, a dendritikus sejtek, az effektor T-sejtek és a szabályozó T-sejtek kölcsönhatásait a tumor belsejében. A dendritikus sejtek veszély esetén riasztják az immunrendszert, az effektor T-sejtek végrehajtják a támadást, míg a szabályozó T-sejtek fékező szerepet töltenek be.
A modell biológiai megalapozásához a kutatók agresszív melanómával beoltott egerek adatait használták fel. Ezután 342 „virtuális egeret” hoztak létre, amelyek biológiai beállításai kismértékben eltértek egymástól, így utánozva az élőlények közötti természetes változatosságot. A tudósok több héten keresztül követték a daganatok növekedését, és megszámolták a bennük található immunsejteket.
A matematikai modell előrejelzései szorosan egybeestek a kísérletek során megfigyelt folyamatokkal. A rendszer azt a különös mintázatot is megjósolta, amelyben a daganat növekedése rövid időre megtorpan, majd ismét felgyorsul. Ez hasonlít a daganatos betegeknél esetenként tapasztalható átmeneti nyugalmi állapothoz.
A modell ellenőrzése után a kutatók olyan kísérleteket is elvégezhettek, amelyekhez a valóságban több száz állatra lett volna szükség. Gyorsan kiderült, hogy a daganat mérete, valamint az immunválasz kezdetéig megjelenő immunsejtek száma jelentősen befolyásolja, hogy a tumor ellenőrizhetetlen növekedésnek indul-e, vagy a szervezet képes visszaszorítani.
Azoknál az egereknél, amelyek szervezetébe kezdetben több daganatsejtet juttattak, nagyobb valószínűséggel vált kontrollálhatatlanná a tumor növekedése. Ezt az előrejelzést a kutatók úgy ellenőrizték, hogy az állatokba kisebb, illetve nagyobb kezdő adagban fecskendeztek tumorsejteket.
Önmagában az immunsejtek számának növelése sem oldotta meg a problémát. Ha az effektor sejtek mellett a szabályozó T-sejtek mennyisége is emelkedett, az rendszerint rontotta a betegség kimenetelét. Kedvező változás csak akkor következett be, ha a támadó immunsejtek száma elég nagy mértékben növekedett ahhoz, hogy ismét feléjük billenjen az egyensúly.
A kutatók hagyományos laboratóriumi egereket úgynevezett Wildling egerekkel is összehasonlítottak. Utóbbiakat úgy tenyésztették, hogy mikrobiomjuk a vadon élő egerek természetes bélflórájához hasonlítson, ne pedig a laboratóriumi állatok ellenőrzött mikrobiomjához.
A Wildling egerek szervezetében már a vizsgálat kezdetén valamennyi mért immunsejttípusból több volt. A modell azt jelezte előre, hogy ez az előny önmagában is elegendő lehet a daganat leküzdéséhez. Az eredmények ezt igazolták: az öt Wildling egérből három szervezete teljesen kilökte a melanómát, miközben a hagyományos laboratóriumi egerek közül egyetlen állat sem győzte le a tumort.
A szabályozó T-sejtek beáramlása döntő tényezőnek bizonyult
A kutatás legfontosabb kérdése az volt, hogy valójában mi határozza meg a PD-1 immunterápia hatékonyságának elvesztését. A kutatók úgy állították be a modellt, hogy megfeleljen a valódi, kezelt egereknél tapasztalt, körülbelül 30 százalékos teljes válaszadási aránynak. Ezt követően megvizsgálták, mely tulajdonságok különböztették meg a daganatot legyőző állatokat azoktól, amelyeknél a kezelés sikertelen maradt.
Nyolc biológiai tényező bizonyult különösen fontosnak, de egy mindegyiknél nagyobb hatást gyakorolt az eredményekre: az, hogy milyen gyorsan áramlottak be a szabályozó T-sejtek a daganatba.
Az előrejelzés ellenőrzéséhez a tudósok olyan genetikailag módosított egereket hoztak létre, amelyeknél a szabályozó T-sejtek nehezebben hagyták el a közeli nyirokcsomókat, és kevésbé tudtak bejutni a daganatba. Amikor ezek az állatok PD-1-gátló kezelést is kaptak, tumoraik lényegesen lassabban növekedtek, mint a kizárólag PD-1-terápiával kezelt egereké.
A kezelés nélküli egerek túlélésének középértéke 33 nap volt. A kizárólag PD-1-gátló terápiában részesülő állatoknál ez 45 napra emelkedett, míg a PD-1-blokád és a csökkentett Treg-beáramlás együttes alkalmazásával 79 napra nőtt. Ez több mint kétszerese a kezeletlen állatok túlélési idejének.
A kísérletben minden állat hím volt, mert az alkalmazott melanómasejtvonal hím egerekből származott, és nőstényeknél mesterséges immunreakciót váltott volna ki. A matematikai modell teljes egészében egérkísérletek adataira épül, ezért még további vizsgálatok szükségesek annak megállapításához, hogy ugyanezek a folyamatok az emberi daganatokban is lezajlanak-e.
Új irányt kaphatnak a kombinált daganatellenes kezelések
A kutatás legfontosabb tanulsága nem egy konkrét új gyógyszer, hanem egy lehetséges kezelési stratégia. Ha valóban a szabályozó T-sejtek beáramlása idézi elő a PD-1-gátló terápiával szembeni ellenállást, akkor a jövő kombinált kezeléseinek nem feltétlenül csak a daganatot támadó sejtek erősítésére kellene összpontosítaniuk.
Ehelyett olyan eljárások kidolgozása válhat fontossá, amelyek megakadályozzák, hogy az immunválaszt elnyomó Treg-sejtek bejussanak a daganatba. Az ezt szabályozó gyógyszerek megalkotása azonban nehéz feladat, mert a szabályozó és a támadó T-sejtek részben azonos kémiai jelzéseket használnak a mozgásukhoz. A kutatás mindenesetre konkrét és kísérletileg ellenőrizhető célpontot adott a jövő daganatterápiáin dolgozó tudósoknak.
Dr. Balaicza Erika belgyógyász főorvos, a biológiai daganatkezelés szakértője szerint a daganatok kezelésének jövője egyre inkább az immunrendszer, a tumor mikrokörnyezete, a mikrobiom és a beteg egészének komplex szemléletében keresendő.
A most bemutatott kutatás újabb fontos adalék ahhoz, hogy megértsük, miért válhat idővel hatástalanná egy korábban jól működő immunterápia. A daganatos betegségek növekvő előfordulása és egyes daganattípusok fiatalabb életkorban történő megjelenése miatt különösen fontos az ilyen összefüggések feltárása.
Dr. Balaicza Erika weboldalán és Facebook oldalán számos, daganatbiológiával és integratív daganatkezeléssel foglalkozó szakmai írás olvasható. Érdemes elolvasni „A mikrobiom és a daganatok kapcsolata” című összefoglalóját is, amely egy különösen izgalmas és gyorsan fejlődő területet mutat be.
Kapcsolódó anyagok:
A nyitókép csak illusztráció, forrás: Photo by RDNE Stock project: pexels
TOP 5
