A kép csak illusztráció (Forrás: Pexels)
Egy matematikai modell segítségével azonosíthatták a kutatók a daganatos immunterápia egyik legfontosabb problémájának okát. A Kaliforniai Egyetem Irvine-i kampuszának tudósai szerint a szabályozó T-sejtek daganatba történő beáramlása jelentősen hozzájárulhat ahhoz, hogy a PD-1-gátló kezelés idővel elveszítse hatékonyságát, írja a StudyFinds.
A PD-1 működését blokkoló immunterápiás gyógyszerek alapvetően változtatták meg a daganatos betegségek kezelését, mivel segítenek az immunrendszernek felismerni és megtámadni a tumorsejteket. A legtöbb betegnél azonban a rák végül ismét növekedésnek indul, és az orvosok eddig nem tudták pontosan meghatározni ennek okát. A kutatók ezért matematikai modellt készítettek a daganat- és immunsejtek viselkedéséről, több száz szimulációt futtattak le, majd élő állatokon ellenőrizték az előrejelzéseket.
A Cancer Research című tudományos folyóiratban megjelent eredmények magyarázatot adhatnak egy olyan jelenségre, amelyet az onkológusok már évek óta tapasztalnak. Az immunellenőrzőpont-gátló kezelések, köztük a PD-1-inhibitorok, kezdetben figyelemre méltó eredményeket hozhatnak. Az előrehaladott melanómában szenvedők közel 40 százalékánál három évvel a kombinált PD-1- és CTLA-4-gátló kezelés megkezdése után sem romlik a betegség. A betegek többségénél azonban egy évtizeden belül bekövetkezik a daganat progressziója, ami azt mutatja, hogy a kedvező hatás gyakran nem bizonyul tartósnak.
A tudósok régóta tudják, hogy az immunellenőrzőpont-gátló kezelést követően egyre több szabályozó T-sejt, vagyis Treg halmozódik fel a daganatokban. Ezeknek az immunsejteknek normális körülmények között az a feladatuk, hogy megakadályozzák a szervezet saját szövetei elleni támadást. Eddig azonban nem lehetett biztosan tudni, hogy jelenlétük valóban ellenállóvá teszi-e a daganatot, vagy csupán kísérőjelenségről van szó.
A szimulációk és az egérkísérletek eredményei alapján a Treg-sejtek nagymértékű beáramlása az egyik fő oka annak, hogy a PD-1 immunterápia ebben az egérmodellben idővel hatástalanná vált. A kutatók ezt az összefüggést azzal is igazolták, hogy korlátozták e sejtek daganatba jutását.
Matematikai modellben vizsgálták a daganat és az immunrendszer kapcsolatát
Az immunrendszer hagyományos, egyenként végzett kísérletekkel történő vizsgálata lassú és költséges folyamat. A Rachel Sousa, John Lowengrub és Francesco Marangoni vezette kutatócsoport ezért olyan egyenletekből álló matematikai modellt készített, amely leírja a daganatsejtek, a dendritikus sejtek, az effektor T-sejtek és a szabályozó T-sejtek kölcsönhatásait a tumor belsejében. A dendritikus sejtek veszély esetén riasztják az immunrendszert, az effektor T-sejtek végrehajtják a támadást, míg a szabályozó T-sejtek fékező szerepet töltenek be.
A modell biológiai megalapozásához a kutatók agresszív melanómával beoltott egerek adatait használták fel. Ezután 342 „virtuális egeret” hoztak létre, amelyek biológiai beállításai kismértékben eltértek egymástól, így utánozva az élőlények közötti természetes változatosságot. A tudósok több héten keresztül követték a daganatok növekedését, és megszámolták a bennük található immunsejteket.
A matematikai modell előrejelzései szorosan egybeestek a kísérletek során megfigyelt folyamatokkal. A rendszer azt a különös mintázatot is megjósolta, amelyben a daganat növekedése rövid időre megtorpan, majd ismét felgyorsul. Ez hasonlít a daganatos betegeknél esetenként tapasztalható átmeneti nyugalmi állapothoz.
A modell ellenőrzése után a kutatók olyan kísérleteket is elvégezhettek, amelyekhez a valóságban több száz állatra lett volna szükség. Gyorsan kiderült, hogy a daganat mérete, valamint az immunválasz kezdetéig megjelenő immunsejtek száma jelentősen befolyásolja, hogy a tumor ellenőrizhetetlen növekedésnek indul-e, vagy a szervezet képes visszaszorítani.
Azoknál az egereknél, amelyek szervezetébe kezdetben több daganatsejtet juttattak, nagyobb valószínűséggel vált kontrollálhatatlanná a tumor növekedése. Ezt az előrejelzést a kutatók úgy ellenőrizték, hogy az állatokba kisebb, illetve nagyobb kezdő adagban fecskendeztek tumorsejteket.
Önmagában az immunsejtek számának növelése sem oldotta meg a problémát. Ha az effektor sejtek mellett a szabályozó T-sejtek mennyisége is emelkedett, az rendszerint rontotta a betegség kimenetelét. Kedvező változás csak akkor következett be, ha a támadó immunsejtek száma elég nagy mértékben növekedett ahhoz, hogy ismét feléjük billenjen az egyensúly.
A kutatók hagyományos laboratóriumi egereket úgynevezett Wildling egerekkel is összehasonlítottak. Utóbbiakat úgy tenyésztették, hogy mikrobiomjuk a vadon élő egerek természetes bélflórájához hasonlítson, ne pedig a laboratóriumi állatok ellenőrzött mikrobiomjához.
A Wildling egerek szervezetében már a vizsgálat kezdetén valamennyi mért immunsejttípusból több volt. A modell azt jelezte előre, hogy ez az előny önmagában is elegendő lehet a daganat leküzdéséhez. Az eredmények ezt igazolták: az öt Wildling egérből három szervezete teljesen kilökte a melanómát, miközben a hagyományos laboratóriumi egerek közül egyetlen állat sem győzte le a tumort.
A szabályozó T-sejtek beáramlása döntő tényezőnek bizonyult
A kutatás legfontosabb kérdése az volt, hogy valójában mi határozza meg a PD-1 immunterápia hatékonyságának elvesztését. A kutatók úgy állították be a modellt, hogy megfeleljen a valódi, kezelt egereknél tapasztalt, körülbelül 30 százalékos teljes válaszadási aránynak. Ezt követően megvizsgálták, mely tulajdonságok különböztették meg a daganatot legyőző állatokat azoktól, amelyeknél a kezelés sikertelen maradt.
Nyolc biológiai tényező bizonyult különösen fontosnak, de egy mindegyiknél nagyobb hatást gyakorolt az eredményekre: az, hogy milyen gyorsan áramlottak be a szabályozó T-sejtek a daganatba.
Az előrejelzés ellenőrzéséhez a tudósok olyan genetikailag módosított egereket hoztak létre, amelyeknél a szabályozó T-sejtek nehezebben hagyták el a közeli nyirokcsomókat, és kevésbé tudtak bejutni a daganatba. Amikor ezek az állatok PD-1-gátló kezelést is kaptak, tumoraik lényegesen lassabban növekedtek, mint a kizárólag PD-1-terápiával kezelt egereké.
A kezelés nélküli egerek túlélésének középértéke 33 nap volt. A kizárólag PD-1-gátló terápiában részesülő állatoknál ez 45 napra emelkedett, míg a PD-1-blokád és a csökkentett Treg-beáramlás együttes alkalmazásával 79 napra nőtt. Ez több mint kétszerese a kezeletlen állatok túlélési idejének.
A kísérletben minden állat hím volt, mert az alkalmazott melanómasejtvonal hím egerekből származott, és nőstényeknél mesterséges immunreakciót váltott volna ki. A matematikai modell teljes egészében egérkísérletek adataira épül, ezért még további vizsgálatok szükségesek annak megállapításához, hogy ugyanezek a folyamatok az emberi daganatokban is lezajlanak-e.
Új irányt kaphatnak a kombinált daganatellenes kezelések
A kutatás legfontosabb tanulsága nem egy konkrét új gyógyszer, hanem egy lehetséges kezelési stratégia. Ha valóban a szabályozó T-sejtek beáramlása idézi elő a PD-1-gátló terápiával szembeni ellenállást, akkor a jövő kombinált kezeléseinek nem feltétlenül csak a daganatot támadó sejtek erősítésére kellene összpontosítaniuk.
Ehelyett olyan eljárások kidolgozása válhat fontossá, amelyek megakadályozzák, hogy az immunválaszt elnyomó Treg-sejtek bejussanak a daganatba. Az ezt szabályozó gyógyszerek megalkotása azonban nehéz feladat, mert a szabályozó és a támadó T-sejtek részben azonos kémiai jelzéseket használnak a mozgásukhoz. A kutatás mindenesetre konkrét és kísérletileg ellenőrizhető célpontot adott a jövő daganatterápiáin dolgozó tudósoknak.
Kapcsolódó anyagok:
A nyitókép csak illusztráció, forrás: Photo by RDNE Stock project: pexels
